La Quinta Avenida nace en el Washington Square y discurre en dirección norte a lo largo del centro de Midtown, paralela a Central Park, y a través de Upper East Side y del Harlem, donde termina en el río Harlem en la calle 142. El tráfico cruza el río en el Puente de la Avenida Madison.
La Quinta Avenida hace la función de línea divisoria de las calles de Manhattan. La Quinta Avenida sirve además como referencia para la numeración de los edificios en las calles perpendiculares, el número aumenta a medida que nos alejamos de la calle.
Muchos de los edificios destacados están situados en la Quinta Avenida en Midtown . En el Midtown están el Empire State Building, la Biblioteca Pública de Nueva York, el Rockefeller Center, y la Catedral de San Patricio. La franja de la Quinta Avenida entre las calles 80s y 90s tiene tantos museos que se le apoda Museum Mile e incluye instituciones tales como el Metropolitan Museum of Art y el museo Guggenheim. Varias casas ostentosas de estilo Vanderbilt entre otras mansiones se construyeron en los años 1950 e incluso antes más al sur. La New York Academy of Medicine está situada en la calle 103, y el Mount Sinai Hospital en la 98.
Entre la calle 34 y la 60 se encuentran lujosos comercios incluyendo Tiffany & Co., Cartier SA, Burberry, , Gucci, Chanel, Prada, Armani Exchange, Victoria's Secret, Lacoste, Hugo Boss, .
También hay algunos famosos comercios que estuvieron y ya no están como B. Altman and Company y Peck & Peck.
Situado en el número 720 de la Quinta Avenida está el buque insignia, de tres pisos, de la cadena Abercrombie & Fitch. Entre las calles 58 y 59 están FAO Schwarz y el cubo de Apple de 10 metros de lado, que sirve como entrada a su tienda totalmente subterránea.